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一例56岁ALK阳性晚期肺腺癌患者，在恩沙替尼治疗长期疾病稳定后，早用洛拉替尼治疗，实现疗效从SD提升至PR并持续控制。
亮点抢先看
本案例患者为56岁男性，初诊为ALK阳性右肺腺癌（cT2N2M1c IVB期），伴多发骨转移。一线接受恩沙替尼治疗36个月，疗效持续稳定。在未出现影像学进展的情况下早用洛拉替尼治疗，4个月后复查显示病情持续控制，疗效评价提升至部分缓解（PR），且耐受性良好，未出现新的治疗相关不良反应。
病例回顾
■患者基本信息
性别/年龄：男，56岁
主诉：刺激性干咳3月余
现病史：患者自2020年9月初开始出现咳嗽、咳痰，痰量不多，以干咳为主，偶有痰中带血丝。2021年12月04日完善胸部平扫CT提示右下肺占位，考虑周围型肺CA可能。2021年12月9日PET-CT提示：右下肺周围型肺癌并多发淋巴结转移，多发骨转移可能性大。为求进一步治疗，于2021年12月13日入院治疗。
既往史：既往有“脂肪肝”、“右肾多发结石并左肾积水”、“前列腺增生”、“双侧精索静脉曲张”病史，余无特殊。
■辅助检查
胸部CT平扫（2021年12月4日）：右下肺占位，考虑周围型肺CA可能
全身PET/CT（2021年12月9日）：右下肺周围型肺癌并多发淋巴结转移，多发骨转移可能性大
病理诊断（2021年12月16日）：（右肺）符合腺癌
基因检测（2021年12月21日）：EML4 exon13-ALK exon20融合，突变频率16.64%
PD-L1免疫组化：TPS 5-8%，CPS 10
图1 2021年12月4日胸部CT平扫
图2 2021年12月9日全身PET/CT
图3 2021年12月14日CT引导下肺穿刺活检
图4 2021年12月16日病理结果
■临床诊断
原发性支气管肺癌，右下肺，周围型，腺癌
cT2N2M1c（多发骨）IVB期
ALK阳性
■治疗经过与疗效评估
第一阶段：恩沙替尼治疗
2021年12月26日开始口服恩沙替尼（225mg po qd）靶向治疗，同时予以唑来膦酸护骨治疗及胸骨转移灶姑息放疗。
2022年1月18日服药22天后复查显示病灶明显缩小，疗效评价达PR。
后续定期复查显示病灶持续稳定控制，至2024年12月，恩沙替尼一线治疗无进展生存期（PFS）时间达36个月，疗效评价疾病稳定（SD）。
第二阶段：洛拉替尼治疗
2024年12月5日，在未出现影像学进展的情况下，早用洛拉替尼治疗。
2025年3月25日复查显示病情稳定，疗效评价为PR，换药后耐受性良好，未出现新的不良反应。
图5 患者诊疗过程中影像学变化
专家点评
从疾病稳定到前瞻换药：长程管理中的策略升级
本例患者在接受恩沙替尼治疗36个月后保持SD，然而，在长期疾病管理过程中，即使影像学评估持续稳定，分子层面的耐药克隆演变可能已在悄然进行。研究表明，ALK-TKI的长期使用会引发复杂的耐药机制，包括ALK二次突变（如G1202R、L1196M等）和旁路激活，这些变异在影像学可见的疾病进展前就可能已存在[1]。考虑到本例患者初诊时即伴有广泛骨转移，疾病负荷较重，且EML4-ALK exon13-20融合亚型在长期治疗中的耐药风险特征尚未完全明确，临床团队作出了在影像学进展前早用洛拉替尼的决策。这一策略体现\"未进展换药\"的理念，旨在通过早期干预潜在的耐药克隆，延长总体治疗有效期，体现了从\"被动应对进展\"到\"主动预防耐药\"的治疗理念转变。
洛拉替尼：从结构创新到临床卓越的全面进化
早用洛拉替尼后，患者疗效从SD提升至PR，更重要的是在长达4个月的观察期内未出现新的治疗相关不良反应，这一结果凸显了洛拉替尼在疗效与安全性方面的双重优势。从药物结构角度分析，洛拉替尼独特的大环酰胺设计使其能够以更灵活的构象与ALK激酶结构域结合，这种结构特性不仅赋予其对广谱耐药突变的高效抑制能力，还显著提升了血脑屏障穿透率[2]。在临床研究层面，一项优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC患者累积PFS的模型研究在2025 WCLC大会上公布（摘要号：P3.12.19）。研究结果显示，在用药顺序的优化上，一线采用洛拉替尼序贯治疗方案展现出显著优势，该方案总体PFS最长，可长达12.3年（147.0个月），相较于一线使用第二代ALK-TKI方案的累积PFS（7.4年，88.4个月）延长了约5年[3]。该结果表明在一线治疗时早用强效ALK-TKI洛拉替尼，能让患者获得更长的PFS获益。
特别值得关注的是，洛拉替尼在亚洲人群中的优势更为突出，CROWN研究中中国亚组的5年PFS率高达70%[4]。此外，洛拉替尼在中枢神经系统保护方面展现出前所未有的优势，亚洲人群基线无脑转移患者5年脑转移累积发生率为0%，而基线伴脑转移患者的颅内完全缓解率高达72%[4，5]。这些卓越数据使其获得国内外权威指南的一致推荐，成为ALK阳性mNSCLC一线治疗的优选方案[6，7]。
临床启示：长程管理时代下的个体化治疗进阶
本案例为ALK阳性晚期NSCLC的长程管理提供了深层次的启示。治疗策略的动态评估应当超越影像学层面，在精准医疗时代，我们应当结合基因亚型特征、治疗持续时间、ctDNA动态变化等多维度信息，建立更加精细化的耐药风险评估体系。对于本例这样治疗时间超过3年且伴有高风险因素的患者，在影像学进展前早用更强效的药物是具有前瞻性的探索。此外，临床实践中需要综合考虑药物可及性、经济因素、患者意愿等多重因素，在充分知情同意的基础上进行个体化决策。未来，随着液体活检技术的进步和耐药机制的进一步阐明，我们有望在更精准的时间点实现治疗方案的优化，最终让更多ALK阳性晚期NSCLC患者实现长期高质量生存。
病例专家
段和新 教授
副主任医师、肿瘤学博士（在读）、硕士研究生导师
湘西自治州医学会放射肿瘤学专业委员会副主任委员
湘西自治州医学会肿瘤学专业委员会常务委员兼秘书
湘西自治州肿瘤放射治疗质量控质中心委员
湘西自治州人民医院原发及转移性脑瘤MDT 专家组成员
湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
湖南省抗癌协会精准放疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会委员
湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专业委员会委员
湖南省国际医学交流促进会精准放疗与人工智能专业委员会委员
先后至上海市胸科医院肿瘤科、中国医学科学院肿瘤医院放疗科进修学习
多次获“十佳医生”、“十佳青年”、“优秀党员”、“优秀教师”等荣誉称号
主持省部级、校级课题各1项，参与省、校级课题5项，发表论文10篇，参译专著1部，获国家发明专利1项
点评专家
朱忠政教授
主任医师，教授，医学博士
同济大学癌症中心、上海市第十人民医院肿瘤科
上海市第十人民医院崇明分院肿瘤科执行主任
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会秘书长
中国肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC)执委会 常委
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会常委
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员常委
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟聚焦超声专业委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
上海市医学会肿瘤第十届委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤超声治疗专业委员会委员
上海市科研基金与科技奖励评审专家
参考文献：
[1]Jordi Remon, Laura Esteller,et al. Mechanisms of resistance after crizotinib or second-generation ALK therapy in advanced non-small cell lung cancer.Precis Cancer Med. 2022; 5: 4
[2]Zou HY, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.
[3]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.
[4]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.
[5]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[6]2025 CSCO诊疗指南.
[7]NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.
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DocumentNumber：PP-LOR-CHN-2948Expiration Date ：11/4/2027
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